在21世紀(jì)，心血管疾病、腫瘤與糖尿病成為危害人類健康的三大疾病，目前，臨床中使用的常規(guī)藥物制劑，如溶液、懸液或乳液等，存在生物利用度低，首過效應(yīng)，穩(wěn)定性差，靶向性弱等局限性，并具有一定的毒副作用，已逐漸不能滿足臨床用藥的需求，納米技術(shù)的發(fā)展有望在這一方面取得突破(Esposito, 2012)。
1 納米藥物載體的優(yōu)勢(shì)
與傳統(tǒng)的藥物制劑相比，納米藥物載體具備特定的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)在：1）納米藥物載體可經(jīng)過血液循環(huán)進(jìn)入毛細(xì)血管，還可透過內(nèi)皮細(xì)胞間隙，進(jìn)入病灶，被細(xì)胞以胞飲的方式吸收，實(shí)現(xiàn)靶向用藥，提高了藥物的生物利用率。2）納米載體粒徑較小，擁有較高的比表面，可以包埋疏水性藥物，提高其溶解性，減少常規(guī)用藥中助溶劑的副作用。3）納米藥物載體經(jīng)靶向基團(tuán)修飾后可實(shí)現(xiàn)靶向藥物給藥，可減少用藥劑量，降低其副作用，如葉酸修飾載藥納米粒、磁性載藥納米粒等。 4）納米載體可延長藥物的消除半衰期（t1/2β），提高有效血藥濃度時(shí)間，提高藥效，降低用藥頻率，減少其毒副作用。5）納米載體可透過機(jī)體屏障對(duì)藥物作用的限制，如血腦屏障、血眼屏障及細(xì)胞生物膜屏障等，使藥物到達(dá)病灶，提高藥效(Lim, 2002; Patravale, 2004; Iqbal, 2012)。
2 納米藥物載體的靶向性
與單純的藥物相比，納米藥物載體可實(shí)現(xiàn)靶向藥物治療。靶向給藥治療是指供助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。在特定的導(dǎo)向機(jī)制作用下，納米藥物載體輸送藥物到特定靶點(diǎn)，發(fā)揮治療作用，可達(dá)到藥劑用量少、毒副作用低、藥效持續(xù)、生物利用度高、長時(shí)間保持靶目標(biāo)的有效藥物濃度的效果(Kolluru, 2013; Webster, 2013)。
納米藥物載體的靶向機(jī)制包括被動(dòng)靶向（Passive targeting）、主動(dòng)靶向（Active targeting）和物理化學(xué)靶向（Physico-chemical targeting）。被動(dòng)靶向即自然靶向，指藥物被載體通過正常生理過程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官。一般的微粒給藥系統(tǒng)具有被動(dòng)靶向性能。納米藥物載體的被動(dòng)靶向作用是通過血液中網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的吞噬細(xì)胞將一定大小的微粒作為異物而攝取，較大的微粒由于不能濾過毛細(xì)血管床被機(jī)械截留于某些部位。其中，粒徑大于7 μm的顆粒被肺毛細(xì)血管機(jī)械截留，粒徑小于7 μm被肝脾中單核巨噬細(xì)胞攝取，100-200 nm的顆粒被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞攝取，被傳遞至肝枯否細(xì)胞(Kupffer cel1)溶酶體中；50-100 nm的微粒被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞攝取，而粒徑小于50 nm的顆粒透過肝臟內(nèi)皮細(xì)胞傳遞到脾和骨髓中。另外，在抗腫瘤研究中，納米藥物載體的被動(dòng)靶向指的是具有納米尺度的藥物載體能透過不完整的血管壁聚集于腫瘤組織，稱為高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect，EPR)。
主動(dòng)靶向是指納米藥物載體經(jīng)配基（抗體、多糖、核酸等）修飾后通過受體介導(dǎo)的胞吞作用聚集于靶目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向治療。在細(xì)胞膜表面附著的糖蛋白是細(xì)胞分泌的表面受體，不同種類細(xì)胞表達(dá)的糖蛋白種類和數(shù)量各異。把與受體親和的配基修飾于納米藥物載體上，可以實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送(J. Wang, 2010; Chen, 2011; Yoon, 2012; Sultana, 2013)。
物理化學(xué)靶向是應(yīng)用一些特殊的物理化學(xué)方法如溫度、pH或磁場(chǎng)等外力作用將納米藥物載體導(dǎo)向特定部位，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向治療。在體外磁場(chǎng)下，磁性納米藥物載體聚集于病灶部位，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向治療，提高了生物利用度，降低了毒副作用(Kumar, 2007; Shen, 2013)。由于腫瘤組織的微環(huán)境是酸性的，腫瘤細(xì)胞中內(nèi)涵體、溶酶體的pH值更低，設(shè)計(jì)具pH響應(yīng)性的納米藥物載體，可以在腫瘤組織中大量釋放藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向，提高藥效(Wu, 2012; She, 2013)。
3 納米藥物載體的制備方法
納米藥物載體的制備方法包括機(jī)械粉碎法、物理分散法和化學(xué)合成法。其中，機(jī)械粉碎法包括高壓均質(zhì)法，氣穴爆破法、超臨界流體-液膜超聲技術(shù)等；物理分散法包括雙乳化劑蒸發(fā)法、溶劑擴(kuò)散法、乳化-溶劑揮發(fā)法、熔融分散法、高壓乳勻法、逆向蒸發(fā)法和溶劑蒸發(fā)法等；化學(xué)合成法包括乳化聚合法、微乳液法等。
4 納米藥物載體的分類
按照結(jié)構(gòu)不同，納米藥物載體可分為納米粒、納米膠囊、納米微球、納米凝膠等；按照材料不同可分為無機(jī)納米材料、類脂類納米載體和高分子納米載體(Abreu, 2011; Zeng, 2011; Sanchez-Moreno, 2012)。其中，類脂類納米載體包括納米脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)納米粒；而高分子的納米藥物載體包括天然高分子聚合物，如殼聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸等，和人工合成的高分子聚合物，如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）樹枝狀大分子等(Kogan, 2007; Jayant, 2009; AcharyaSahoo, 2011;GulbakeJain,2012) 。
5 類脂類納米藥物載體
5.1 納米脂質(zhì)體
納米脂質(zhì)體(Nanoliposomes) 是粒徑為 10-100nm的單室脂質(zhì)體，納米脂質(zhì)體不僅具有脂質(zhì)體的良好性質(zhì)，還在穩(wěn)定性、吸收和體內(nèi)分布等方面呈現(xiàn)納米效應(yīng)，因此在藥物制劑領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景，是納米藥物載體研究的新途徑。
作為藥物載體，納米脂質(zhì)體具有很高的應(yīng)用價(jià)值。它具有以下優(yōu)點(diǎn)：由磷脂和膽固醇組成，具有生物相容性和生物可降解性；可包載兩親性藥物, 延長有效血藥濃度時(shí)間，提高藥物生物利用度；通過靶向基團(tuán)功能化修飾后實(shí)現(xiàn)靶向給藥，有效降低毒副作用。載阿霉素納米脂質(zhì)體是第一個(gè)獲得美國食品藥物管理局(FDA) 批準(zhǔn)的納米脂質(zhì)體藥物制劑，應(yīng)用于卵巢腫瘤和骨髓瘤的治療(Rudra, 2010)。
納米脂質(zhì)體的制備通常包括兩個(gè)步驟；脂質(zhì)體的制備和脂質(zhì)體的納米化。制備脂質(zhì)體主要通過薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、冷凍干燥法、超聲分散法等方法實(shí)現(xiàn)，而脂質(zhì)體的納米化則主要通過超聲波破碎法、高壓均質(zhì)法、超臨界CO2流體法等方法進(jìn)行，從而得到納米尺度的單室脂質(zhì)體。(Guan, 2011; Wang, 2011; Zhong, 2013)。
目前，已有多家脂質(zhì)體公司從事納米脂質(zhì)體的研究和產(chǎn)品開發(fā)，應(yīng)用領(lǐng)域主要是藥品、食品和化妝品等，具有廣泛的應(yīng)用前景。但是作為藥物載體，納米脂質(zhì)體也有不足，如易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)( RES)清除，易沉淀富集，載藥量低，穩(wěn)定性差以及制備方法和工藝仍不完善等，所以真正開發(fā)出來的納米脂質(zhì)體產(chǎn)品并不多，這需要研究工作者進(jìn)一步的研究，克服局限性，最終實(shí)現(xiàn)該劑型在藥物載體方面的廣泛應(yīng)用(Mozafari, 2010)。
5.2 固體脂質(zhì)納米粒
固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是20世紀(jì)90年代初發(fā)展起來的新一代亞微粒給藥系統(tǒng)，SLN的粒徑為10-1000 nm，以卵磷脂、甘油三脂等天然或合成的類脂為載體，包埋或吸附藥物制成納米遞藥系統(tǒng)，由于載體材料具有較好的生物降解性和生物相容性，毒性低，制備的載藥納米粒可實(shí)現(xiàn)控釋、緩釋、靶向給藥等特點(diǎn)，成為藥物給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)(Baek, 2012; Chen, 2012)。
SLN的制備可通過高壓乳勻法、乳化沉淀法、微乳法、薄膜-超聲分散法以及溶劑擴(kuò)散法等。其中，高壓乳勻法分為熱乳勻法和冷乳勻法，是可用于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法(Souto, 2005; Lee, 2007; Silva, 2011)。
SLN的給藥途徑包括注射、口服、經(jīng)皮、眼部以及肺部給藥。其中，注射給藥可以延長有效血藥濃度時(shí)間，實(shí)現(xiàn)緩釋和靶向給藥等優(yōu)點(diǎn)；通過噴霧干燥或冷凍干燥法可制成SLN粉末，經(jīng)口服給藥可以提高藥物的生物利用度(Priano, 2007; SawantDodiya, 2008; DangZhu, 2013)。
作為藥物載體，SLN具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。1）SLN可以增加藥物穩(wěn)定性，控制藥物釋放，并能實(shí)現(xiàn)靶向用藥；2）可包載親水親脂性藥物；材料為類脂，具有生物可降解性；3）高壓乳勻法可避免有機(jī)溶劑的使用，減少制備環(huán)節(jié)帶來的毒性；4）生產(chǎn)可放大，可用于工業(yè)化生產(chǎn)；5）可通過凍干或噴霧干燥制成固體粉末，長期保存(Hao, 2012; Silva, 2012)。
然而，作為藥物載體，SLN也有一些局限性，比如SLN的載藥量較低，一般只有1-5 %；SLN分散液穩(wěn)定性較差，粒徑易變大；部分藥物的SLN劑型突釋明顯，這些因素都限制了SLN的廣泛應(yīng)用(Varshosaz, 2010)。
6 天然高分子聚合物
6.1 殼聚糖納米藥物載體
殼聚糖(Chitosan)，又名為甲殼質(zhì)，結(jié)構(gòu)為(1,4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡聚糖，是甲殼素部分脫乙酰后得到的一種天然多糖。殼聚糖具有生物相容性、生物可降解性、抑菌性以及抗氧化活性等特點(diǎn)，是一種比較安全的活性多糖，另外殼聚糖分子鏈上含有易被化學(xué)改性的羥基和氨基，是一種非常有前景的生物材料，在醫(yī)藥、食品、化工、農(nóng)業(yè)、紡織等多領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。
殼聚糖納米粒的制備技術(shù)主要包括凝聚/沉淀法、大分子復(fù)合法、自組裝法、反相膠束法、乳化揮發(fā)法、共價(jià)交聯(lián)法以及離子凝膠法等。作為藥物載體，殼聚糖具有以下優(yōu)勢(shì)：1）有良好的生物相容性；2）含有易被化學(xué)修飾的羥基和氨基，有助于制備靶向的藥物載體；3）帶有正電荷，易于作為基因載體；4）自身的生物活性，如抗菌活性、抗腫瘤活性、抗凝血、抗感染等(Guan, 2012; GulbakeJain, 2012; Majedi, 2013)。
Berrada等制備了載喜樹堿殼聚糖納米粒，實(shí)驗(yàn)顯示，與自由喜樹堿相比，載藥納米粒具有更強(qiáng)的腫瘤抑制作用，動(dòng)物體重沒有出現(xiàn)明顯變化(Ruel-Gariepy, 2004)。Janes等制備了載阿霉素殼聚糖納米球，實(shí)驗(yàn)顯示，載藥納米粒具有緩釋作用，與單純阿霉素相比，載藥納米粒具有相似的抗腫瘤活性(Janes, 2001)。Park等制備了載阿霉素PEG殼聚糖納米粒，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，載藥納米粒具有pH響應(yīng)性，在酸性環(huán)境中藥物釋放量增加，在一定程度上降低了阿霉素的毒副作用(J. Y. Lee, 2011)。
6.2 海藻酸納米藥物載體
海藻酸鈉（Sodium Alginate）是一種從海洋藻類植物中分離到的天然多糖類化合物，屬于天然高分子，由β-D-甘露糖醛酸（Mannuronic acid）和α-L-古洛糖醛酸（Guluronic acid）通過1,4-糖苷鍵鏈接而成的高分子化合物。研究表明海藻酸鈉具有良好的生物相容性、生物可降解性，可作為蛋白質(zhì)、基因等藥物的載體(Wu, 2011; Zhai, 2013)。
在陽離子存在下，海藻酸鈉分子內(nèi)或分子間交聯(lián)，形成納米級(jí)顆粒。Zahoor等通過離子交聯(lián)法制備粒徑235.5 nm的海藻酸鈉納米粒，具有較高的包封率（利福平，80-90 %），提高了藥物的生物利用度，延長了有效血藥濃度時(shí)間(Ahmad, 2005)。海藻酸鈉也可以通過多聚電解絡(luò)合形成納米粒。Sarmento 等在氯化鈣的作用下制備了載胰島素的殼聚糖/海藻酸鹽納米粒，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)位于納米粒內(nèi)部的胰島素結(jié)構(gòu)穩(wěn)定(Sarmento, 2007)。
另外，海藻酸鈉經(jīng)疏水修飾后形成自組裝納米粒。Yang等以N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）為偶聯(lián)劑，以膽固醇為疏水基團(tuán)，制備了兩親性聚合物，在水中自聚集成粒徑100~200 nm的納米粒(Yang, 2011)。趙士睿等以脫氧膽酸為疏水基團(tuán)，以海藻酸鈉為親水鏈，制備了脫氧膽酸修飾海藻酸鹽納米粒，并成功制備了載魚藤酮納米粒(趙士睿, 2011)。
7 人工合成高分子聚合物
7.1 聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米藥物載體
聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)由乳酸和羥基乙酸隨機(jī)聚合而成，是一種功能高分子有機(jī)化合物，已通過美國美國FDA認(rèn)證。PLGA具有良好的生物相容性、生物可降解性、機(jī)械強(qiáng)度以及良好的可塑性，在醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域有廣泛的的用途，目前已被制作為人工導(dǎo)管，藥物緩釋載體，組織工程支架材料等(AcharyaSahoo, 2011; Li, 2012; Sundararaj, 2012)。
作為藥物載體，PLGA具有以下優(yōu)點(diǎn)：1）由羥基乙酸(或稱乙醇酸)和乳酸聚合而成，合成工藝成熟； 2）具有可控的粒徑，納米粒分散度小；3）能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的長時(shí)間緩釋（數(shù)周或數(shù)月），降低了用藥頻率，提高患者順應(yīng)性；4）經(jīng)修飾后的PLGA納米粒適于包埋生物活性分子如蛋白、基因DNA，疫苗等；5）在PLGA表面修飾配基后，可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送(Liu, 2012; Rafati, 2012; Martin-Banderas, 2013)。
7.2 樹枝狀聚合物納米藥物載體
樹枝狀聚合物（Dendrimer）由Tomalia DA博士于20世紀(jì)80年代初發(fā)明并成功合成的，是由疏水的內(nèi)部空間和親水性的表面構(gòu)成的樹枝狀聚合物。近年來，樹枝狀聚合物在藥物運(yùn)送載體、醫(yī)療成像等多個(gè)方面都得到了應(yīng)用。樹枝狀聚合物具有納米級(jí)結(jié)構(gòu)，直徑為10～130 nm（依賴于合成代數(shù)）。與其他高分子聚合物相比，樹枝狀聚合物具有低粘度、高溶解性、可混合性、高反應(yīng)性以及可控的體積和形態(tài)等特點(diǎn)。
作為藥物載體，樹枝狀聚合物具有以下優(yōu)勢(shì)：1）特殊的疏水內(nèi)腔有利于包埋藥物；2）可控的粒徑和形態(tài)有助于包裹不同大小的藥物分子；3）改變官能團(tuán)性質(zhì)有助于攜帶不同類型的藥物分子；4）化學(xué)修飾不同的靶向配基（抗體，蛋白，核酸等）到官能團(tuán)，可以進(jìn)行靶向藥物傳送；5）樹枝狀聚合物容易被細(xì)胞膜吞噬，適于基因藥物的傳送，進(jìn)行基因治療(Yuan, 2010; Daftarian, 2011; KambhampatiKannan, 2013)。
總之，納米藥物載體具有生物相容性、緩釋控釋、靶向給藥、提高藥效等特點(diǎn)，已成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。除了靶向藥物給藥系統(tǒng)外，納米藥物載體還可以實(shí)現(xiàn)腫瘤的早期診斷，降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，根據(jù)個(gè)性特征進(jìn)行個(gè)性化治療等，在疾病治療領(lǐng)域凸顯廣闊的應(yīng)用前景。
